🔥 Regulatory mechanisms of RNA virus?
Paper A pseudovirus system enables deep mutational scanning of the full SARS-CoV-2 spike describe a deep mutational scanning platform based on non-replicative pseudotyped lentiviruses.
🔥 Regulatory mechanisms of aging and cancer?
Paper Telomere-to-mitochondria signalling by ZBP1 mediates replicative crisis identified the innate immune sensor Z-DNA binding protein 1 (ZBP1) as a regulator. ZBP1 associated with telomeric-repeat-containing RNA (TERRA) transcripts that are synthesized from dysfunctional telomeres. TERRA-bound ZBP1 oligomerizes into filaments on the outer mitochondrial membrane of a subset of mitochondria, where it activates the innate immune adapter protein mitochondrial antiviral-signalling protein (MAVS). 2023-2-8
Paper Structural basis for regulation of apoptosis and autophagy by the BIRC6/SMAC complex discuss how the BIRC6/SMAC complex can act as a stress-induced hub to regulate apoptosis and autophagy drivers.
Paper Cells recognize osmotic stress through liquid–liquid phase separation lubricated with poly(ADP-ribose) clarify that poly(ADP-ribose) keeps apoptosis signal-regulating kinase 3 (ASK3) condensates in the liquid phase and enables ASK3 to become inactivated under hyperosmotic stress. 2021
Paper Functional T cells are capable of supernumerary cell division and longevity addressed whether T cells are intrinsically constrained by chronological or cell-division limits. Despite demonstrating the potential to expand the starting population at least 10^40-fold, cells did not show loss of proliferation control and results were not due to contamination with young cells. We found that although iterative acute stimulations also induced sustained expression and epigenetic remodelling of common exhaustion markers (including PD1, which is also known as PDCD1, and TOX) in the cells, they could still proliferate, execute antimicrobial functions and form quiescent memory cells. 2023-2
Paper Endogenous retrovirus activation as a key mechanism of anti-tumor immune response in radiotherapy radiotherapy (RT) kills cancer cells through Generation of DNA double strand breaks and also induced ERV-associated dsRNA transcription and subsequent activation of the innate antiviral MDA5/MAVS/TBK1 pathway. 2020
Paper Human endogenous retroviruses in development and disease HERVs are involved in various biological processes through encoding proteins, acting as promoters/enhancers, or lncRNAs to affect human health and disease. 2021
Paper Global spliceosome activity regulates entry into cellular senescence report a common shift in the expression of 58 spliceosomal genes at the pre-senescence stage. 2021 文章只是观测到衰老之前发生了spliceosomal的转变，这个转变可能是由于细胞处于stress之中导致的，没有提供证据表明spliceosomal巩固了衰老的细胞状态。有可能所有细胞经历了stress之后都不可避免的走向衰老，但是依赖T细胞的清除能够保持总体健康，那么T细胞的衰老就显得尤其重要。
🔥 Mecular functional mechanism of mammalian cells?
Paper CTCF is a DNA-tension-dependent barrier to cohesin-mediated loop extrusion show that CTCF is sufficient to block diffusing cohesin, possibly reflecting how cohesive cohesin accumulates at TAD boundaries, and is also sufficient to block loop-extruding cohesin. 2023-4-27
🔥 De novo design of functional proteins?
Paper De novo design of luciferases using deep learning design artificial luciferases that selectively catalyse the oxidative chemiluminescence of the synthetic luciferin substrates diphenylterazine3 and 2-deoxycoelenterazine.
Paper De novo design of luciferases using deep learning use RifGen method to Design of protein-binding proteins from the target structure alone. use deep-learning-based ‘family-wide hallucination’ approach that generates large numbers of idealized protein structures containing diverse pocket shapes and designed sequences that encode them.
🔥 Regulatory mechanisms of tissue development?
Paper Cell lineage-specific mitochondrial resilience during mammalian organogenesis show that Genetically disrupting intra-mitochondrial protein synthesis with two different mtDNA mutations induced cell lineage-specific compensatory responses. 2023-2-23
🔥 origin of life: RNA world?
Paper Origin of life: protoribosome forms peptide bonds and links RNA and protein dominated worlds a universal internal small RNA pocket-like segment called by us the protoribosome, which is still embedded in the contemporary ribosome, is a vestige of the primordial ribosome. 2023-3-1
🔥 Construction machine learning expirement?
BP神经网络的逻辑是使用多个并行的非线性函数对输入输出关系进行拟合（参考视频 ）。这个非线性函数被称为激活函数，采用的是可以求导的非线性形式。通过求导能求出来输出与输入之间的倒数的表达形式，这个表达形式是由BP网络里的所有参数决定的。这样通过优化算法，就可以对所有参数进行拟合。
MLP就是多层的BP，因此参数会增加很多。
MLP就是CNN的FC层，CNN就是在MLP的前面加入了空间的先验知识，也就是前两层提取到的局部空间特征。
学习逻辑是学习局部特征，因为filter就是特征的表示，而每一层filter的大小是固定的，因此对局部特征学习比较鲁棒以及准确，而对于较远的直接相关的特征，就把握的不准确。filter的作用是提取局部特征，RELU的作用是normalization，max pooling的作用是给特征分类，避免过拟合。
CNN的求解也是通过类似BP的方式，但是由于某些层不是可导的，所以需要特殊的求导过程。
MLP就是RNN的FC层，RNN就是在MLP的前面加入了时间的先验知识。
RNN的逻辑是将时间序列中相邻的元素整合在一起训练参数。问题是由于同一个神经元参数被多次乘法的形式使用，就像是神经元的自激活或者自抑制，最终会导致对参数的敏感性很高。
LSTM就是解决了RNN敏感性高的问题，使用的方法是将同一个神经元变成了三个神经元，每个神经元干不一样的事情，有的负责判断长时间的信息对短时间信息的影响，有的负责判断短时间信息对长时间信息的影响，有的负责判断多少短时间信息加入长时间信息，这样避免了一个神经元训练使用的问题，但是它的处理方式太复杂，导致信息在传递的过程中失去远程相互作用能力。
GNN是为了以图为表示的数据集诞生的。训练数据是许多图，每个图包含许多节点以及他们的连接，输出可以是图，训练的效果是对一个新的图能产生输出。
基因调控网络的知识可以用GNN处理，但是目前对于基因调控网络的知识能给出的信息是，哪些基因变化之后会观测到另外哪些基因的变化。而且不同的细胞状态，对应的基因调控网络的知识图谱是不同的。图的数据表示了实体以及他们之间的关系，图的数据具有的独特性在于它是非欧式空间。为了适应这种独特性产生了基于谱的多种方法。有可能有用的参考文章 .
Transformer基于encoder-decoder架构，“从概率的角度来看，这个新模型是一种学习可变长序列条件分布的一般方法。”
Transformer解决了RNN必须计算前一个输出导致计算缓慢的问题，它使用两个模块分别是encoding和decoding，其中encoding使用自注意力机制去一次性学习整个序列的特征，学习的方法就是序列之间做内积比较相似度，然后对每个特征使用两层MLP做某种映射，然后decoding使用一个序列前几个元素的特征，再加上encoding里面学习到的特征，去预测下一个元素的特征，这样就实现了时序信息的预测。虽然encoding都是提取特征，Transformer与CNN不同的地方在于，CNN是人为给它feature去测试它的反应，而Transformer是自己整合出来自己的特征。我会担心CNN这种方式比较鲁棒，因为它通过扫过所有地方增加了对这些地方的自相似度的分析，而Transformer这种方式在一开始就计算全局的相似度，如果全局数据是有偏的，那么Transformer给出的结果存在过拟合。
BERT和GPT都是基于Transformer，只是BERT只采用了Transformer的encoding部分，GPT只采用了decoding部分。
值得一提的是Swin Transformer是将Transformer架构用在视觉任务，与Transformer不同的是，Swin在局部进行Transformer运算，并使用类似CNN的移动窗口，对所有局部进行Transformer运算，随后使用类似CNN的pooling，将信息进行整合。
Alexnet是机器学习能够进行深度学习的奠基之作，作者希望解决模型层数太多出现过拟合的问题，方法是使用了max pooling和dropout，另一方面把激活层函数从tanh,sigmidal变为ReLU，ReLU的后期兴起也是因为它很简单，其实它和别的激活函数效果差不多。这里注释一下激活函数“并不是去激活什么，而是指如何把“激活的神经元的特征”通过函数把特征保留并映射出来，即负责将神经元的输入映射到输出端。”Alexnet另一个贡献是不需要对数据进行先提取特征，实现了图片进去，结果出来的end-to-end模式。
Resnet解决网络深度增加导致的学习精度下降的情况，思想是，构建一个层学习残差，这个层的输出是残差学习的输出加上这个层的输入。能够达到层数增加学习精度也增加的效果。并且层数可以提高到1000也保持有效。
GAN的原理是训练一个genator和一个classfier，让两个网络相互博弈，最终提高图片的逼真度，但GAN没法进行创新，也就是多样性的输出。VAE在encoder和decoder之间加入了diffusion，也就是一个高斯分布，让decoder从高斯分布中去采样，这样的好处是能够产生完全新的东西。
Diffusion进一步将这种思路扩展，训练一个网络学习从噪声走到一个图像，其中核心的改进是训练网络不去学习从高噪声到达的低噪声图像，而是去学习这个噪声。主要思想参考视频 .
UMAP的过程包括四步，第一步以每个点为中心计算点之间的距离并且保证对所有中心点来说，它的距离比较近的几个点的和相等，第二步平均化，使得所有点之间的距离是无差异的，第三步使用spectral embedding将所有点初始化在2维平面上，第四步优化一个2维的t分布曲线，分别移动每个点使得所有点在t分布曲线上的函数最小。
spectral embedding的思想是扎实的数学理论，目的是将高维数据给变成低维数据，它的前提假设是高维数据是分布在一个低维流形上，方法也是先判断这两个点在不在一类，如果按照某种计算方式，该计算方式可以是欧式距离等等，这两个点在一类，那就认为这两个点之间有连线，然后为了计算，就给这些连线赋值，最后计算这个连线组成的矩阵的前若干个特征值，这个数量等于降维之后的维度。认为这些特征值保留了这些连线的局部特征。spectral embedding用在给图数据降维。两个有用的参考解释1 和2 .
flowchart TD
id0(linear model) -- Add activation function for nonlinear characterization --> id1(BP 1981)
id1(BP 1981) -- Algorithm for parameter estimation --> id2(MLP 1981)
id2(MLP 1981) -- Add prior knowledge of spatial feature --> id3(CNN 1989)
id2(MLP 1981) -- Add prior knowledge of temporal feature --> id4(RNN 1982 or 1990)
id4(RNN 1982 or 1990) -- Fix vanishing/exploding gradient problem --> id5(LSTM 1997)
id3(CNN 1989) -- Introduce pooling, ReLU, dropout to overcome overfitting when network go deep --> id6(Alexnet 2012)
id6(Alexnet 2012) -- Learn the function of residue instead of input to overcome degradation when network go deep --> id7(Resnet 2015)
id5(LSTM 1997) -- Introduce encoder, decoder to represent functions between variable sequences --> id8(Encoder-Decoder architecture 2014)
id8(Encoder-Decoder architecture 2014) -- Introduce attention to extract features in parallel --> id9(Transformer 2017)
id9(Transformer 2017) -- Only use decoding for pre-train and fine-tune --> id10(GPT 2018)
id9(Transformer 2017) -- Only use encoding for pre-train and fine-tune --> id11(BERT 2018)
id10(GPT 2018) -- Increase training dataset to achieve zero-shot --> id12(GPT3 2022)
id7(Resnet 2015) -- Be used in --> id9(Transformer 2017)
id7(Resnet 2015) -- Introduce Transformer, shifted window to achieve better feature representation --> id13(Swin Transformer)
id9(Transformer 2017) -- Be used in --> id13(Swin Transformer)
id8(Encoder-Decoder architecture 2014) -- Encode input into distribution to give regularity for latent space --> id14(VAE 2013 or 2016)
id14(VAE 2013 or 2016) -- Learn distribution of variance for generation --> id15(Diffusion)
id6(Alexnet 2012) -- Be used in --> id16(GCN)
id17(Graph embedding) -- Maintain topology information with lower dimension --> id16(GCN)
id17(Graph embedding) -- Generate initial clusters for optimization --> id18(UMAP)
🔥 Microfluidics & scRNA-seq
Paper Droplet-based forward genetic screening of astrocyte–microglia cross-talk developed a forward genetic screening platform that combines CRISPR-Cas9 perturbations, cell coculture in picoliter droplets, and microfluidic-based fluorescence-activated droplet sorting to identify mechanisms of cell–cell communication. 2023-3-9
Useful softwares
下载VB-Cable，修改 声音控制 输入输出为Cable，使用Google Docs 的Tools 语音输入。
具体流程可见在线演示
Useful Computing Language
Python内调用Julia语言。
具体流程可见教程